Trattamento a lungo termine con desmopressina nell'enuresi notturna monosintomatica in età pediatrica (prima parte)

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Iniziamo la pubblicazione del lavoro presentato dalla dr.ssa R.Caruso al XXXIII Congresso Nazionale di Urologia Pediatrica ad Ischia nel maggio 2007.

La pubblicazione è divisa in due parti:

- nella prima parte vengono illustrate le metodologie per un corretto inquadramento diagnostico;

- nella seconda parte (che troverete qui) verrà illustrato lo studio clinico condotto su oltre 200 pazienti dell'Ambulatorio Enuresi dell'Ospedale Bassini di Cinisello Balsamo (MI).

 


RIASSUNTO

L’enuresi notturna, cioè l’emissione involontaria di urine durante il sonno, in assenza di affezioni urologiche o neurologiche, affligge il 15% dei bambini di età maggiore di 6 anni, ed è una condizione molto disturbante per il bambino e la famiglia.
Numerosi studi negli ultimi anni hanno valutato l’efficacia della desmopressina nel trattamento dell’enuresi notturna in età pediatrica.
Nel periodo compreso tra marzo 1996 e gennaio 2006 abbiamo trattato secondo il seguente protocollo 229 bambini (153 maschi  e 76 femmine) di età   tra i 6 e i 16 anni giunti al nostro “Ambulatorio Enuresi”.
Tutti erano affetti da enuresi notturna monosintomatica  con almeno 3 episodi enuretici alla settimana; di questi 196 presentavano enuresi primaria, 33 enuresi secondaria; tutti sono stati trattati con desmopressina.
Nei primi 30 bambini è stata usata la formulazione spray nasale, nei successivi 199 la formulazione orale piu’ maneggevole (resasi disponibile). La dose iniziale è stata  di 20 μgr /die (2 puff per narice) per lo spray, e di  200 μgr/die per la via orale, (somministrata alla sera prima di andare a letto). La dose è stata portata  fino a 40 μgr/die (4 puff / narice) e 400 μgr per la via orale nei bambini che dopo 1 mese di terapia non avevano presentato una risposta al trattamento.
La terapia è stata proseguita  per 6 mesi nei pazienti responders e partial responders,  con controlli clinici  mensili comprendenti la verifica del diario, il  controllo del peso e P.A.
Si è quindi effettuato un lento decalage terapeutico fino alla sospensione nei successivi 2 mesi.
Al termine della terapia si è proseguito con un follow-up di 6 mesi per la valutazione dei risultati post-terapia.
Dei 229 bambini trattati con desmopressina, 170 (75%) hanno risposto positivamente alla terapia, 57 (25%) risultavano non responders. Questi dati sono in accordo con i dati della letteratura (efficacia del trattamento con desmopressina del 60-70%). Nessun bambino ha presentato effetti collaterali importanti, solo in 2 casi si è sospesa la terapia per la comparsa di significativi episodi di intensa cefalea, regredita con la sospensione della terapia. La percentuale di recidive nei 6 mesi dopo la sospensione della terapia, su 170 bambini responders,  è stata solo del 20%, molto bassa rispetto ai dati presenti  in letteratura ( 70-75% di recidive). Nel nostro studio la desmopressina risulta essere una valida terapia nel 75% dei pazienti, ottimamente tollerata anche a lungo termine.


INTRODUZIONE

L’enuresi notturna  cioè l’emissione involontaria di urine durante il sonno, in bambini di età > ai 5 anni, con frequenza di almeno 2 volte alla settimana, in assenza di affezioni urologiche  o neurologiche congenite o acquisite, è uno dei più frequenti disturbi presenti in età pediatrica,  prevalente nei maschi rispetto alle femmine (rapporto di 2/1) fino all’età di 10 anni, mentre dopo tale età l’incidenza nei 2 sessi risulta uguale(1,2).

Vi è una guarigione spontanea con l’aumentare dell’età:  le stime approssimative di prevalenza riportate in letteratura sono le seguenti:

  bagna il letto

  • a  5 anni  il 15% circa dei bambini;
  • a 10 anni   il 5% dei bambini.
  • a 15 anni l’1-2%.

L’enuresi notturna,  è una condizione molto disturbante per il bambino e la famiglia, con un impatto negativo sulla qualità della vita di questi pazienti: è stato infatti dimostrato da Häglöff che l’enuresi ha un effetto negativo sul gradiente di autostima dei pazienti, molto maggiore rispetto a malattie croniche (quali per es. il diabete) e la risoluzione del problema comporta un netto miglioramento del grado di autostima di questi pazienti(3).

Affrontare quindi il problema enuresi risulta  di estrema importanza per migliorare la qualità della vita dei nostri pazienti e delle loro famiglie.

Negli ultimi anni i grandi progressi nelle conoscenze fisiopatologiche hanno evidenziato come non esista un solo fattore responsabile dell’enuresi, ma la genesi sia multifattoriale essendo  coinvolti fattori ereditari, endocrinologici, vescicali, neurologici, dimostrando come i problemi psicologici dei pazienti enuretici siano la conseguenza e non la causa del sintomo(4,5).

INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO

E’ quindi di fondamentale importanza, prima di intraprendere un  percorso terapeutico, effettuare un corretto inquadramento diagnostico per distinguere, secondo la definizione dell’International Children’s Continence Society (ICCS),  i bambini con enuresi notturna monosintomatica e i bambini con enuresi notturna plurisintomatica, tramite l’anamnesi familiare, l’anamnesi fisiologica, l’anamnesi minzionale diurna e notturna, l’esame obiettivo,  indagini di laboratorio e strumentali.

Anamnesi Familiare la familiarità per enuresi, per disturbi minzionali, o nefrouropatie,  deve essere ricercata. Studi genetici hanno confermato l’esistenza di una forte componente ereditaria nell’enuresi : se il problema riguarda solo uno dei genitori, il rischio per i figli di presentare enuresi è del 44%; se entrambi i genitori hanno una storia di enuresi, il rischio per i figli aumenta al  77%. La trasmissione è autosomica dominante e recenti sviluppi della genetica molecolare hanno permesso di  identificare almeno 4 loci sui cromosomi 8,12,13,22 correlabili all’enuresi(6,7,8).

Anamnesi Fisiologica meritano attenzione il decorso della gravidanza, l’età gestazionale,  il peso alla nascita, le tappe dello sviluppo neuro-psichico e dell’acquisizione della continenza urinaria diurna e del controllo fecale ed  eventuali prematurità e/o ritardi nelle acquisizioni psico-motorie possono contribuire alla persistenza dell’ enuresi, come pure stipsi ed encopresi possono essere segni di patologie neurologiche o disturbi psicologici.  La presenza di precedenti episodi di IVU deve far escludere la presenza di eventuali malformazioni a carico delle vie urinarie(9).

Anamnesi minzionale diurna e notturna: spesso i sintomi urinari diurni quali l’urgency o l’incontinenza urinaria diurna.  vengono misconosciuti  dai genitori che li considerano normali o  “pigrizia del bambino”. Nelle più recenti casistiche fino al 65-70% dei bambini considerati solo enuretici, presenta ad una più attenta anamnesi, problemi minzionali diurni e l’identificazione di una sottostante patologia funzionale vescicale è condizione indispensabile per una adeguata terapia(10).

Quindi un’aumentata frequenza minzionale, l’urgency, le mutandine bagnate (da poche gocce fino all’incontinenza urinaria), le manovre atte a posticipare la minzione (accovacciamento, pressione sui genitali),  devono essere accuratamente ricercate quali segni di  patologia  vescicale. Si tratta  in genere di  una disfunzione vescicale con iperattività del muscolo detrusore della vescica(11,12).

L’anamnesi minzionale notturna deve evidenziare la frequenza del  numero delle notti bagnate alla settimana o al mese ed inoltre se l’episodio sia singolo o avvenga  più  volte per notte, prima o dopo mezzanotte. 


Per il riconoscimento di eventuali sintomi urinari diurni è fondamentale  la compilazione del diario minzionale, che andrà raccolto a domicilio dai genitori per almeno 3 giorni, no riportando il numero di minzioni,  il volume delle urine emesse, l’eventuale presenza di sintomi urinari. Inoltre verranno riportati gli apporti idrici, onde evidenziare eventuali polidipsie, o abitudini non corrette quali bere molto alla sera o durante la notte (da correggere prima di impostare un programma terapeutico) (13).


Va misurato anche il volume urinario notturno per la ricerca di una eventuale poliuria notturna (cioè l’eliminazione di un volume notturno pari o superiore a quello delle ore diurne).

Dai volumi urinari emessi, prendendo in considerazione il massimo volume vuotato, potrà essere desunta la capacità vescicale del nostro paziente  per confrontarla con la capacità vescicale attesa per l’età, calcolabile con la seguente formula: [30+ (età in anni x 30)]. Il massimo volume vuotato è al di sotto della norma se è inferiore al 65% del volume atteso per l’età, al di sopra della norma se superiore al 150%(14,15).

Esame obiettivo: oltre alla visita generale con peso, altezza e P.A.,  e ai riflessi osteo-tendinei, particolare attenzione va posta alla ricerca in sede lombosacrale di eventuali segni di spina bifida occulta (fossette, tumefazioni, ciuffi di peli, nevi)  e a livello genitale: nella femmina la presenza di iperemie e/o secrezioni vulvo-vaginali, sinechie delle piccole labbra; nel maschio l’eventuale presenza di fimosi e di aderenze balano-prepuziali che possono essere responsabili di eventuali disturbi minzionali (16).

Indagini di laboratorio: alcuni semplici esami ematochimici con particolare riguardo alla funzionalità renale (emocromo, glicemia, azotemia, creatininnemia, elettroliti serici)  servono ad identificare i rari casi in cui l’enuresi abbia una causa metabolica o nefrologica. L’esame delle urine e l’urinocoltura forniscono indicazioni su eventuale presenza di IVU o su una possibile nefropatia (se riscontro di proteinuria, microematuria). Il rapporto tra calcio urinario/creatininuria nella raccolta delle urine delle 24 ore  (distinta tra notte e giorno) possono far identificare i casi di ipercalciuria notturna che peggiora l’enuresi e può interferire con la terapia farmacologica con desmopressina(17).

Indagini strumentali: l’ecografia dell’apparato urinario permette di escludere malformazioni a carico delle vie urinarie che raramente sono alla base dell’enuresi. Molto importante è lo studio della vescica, infatti l’esame ecografico deve essere condotto a vescica piena e dopo minzione, per studiare la morfologia e la capacità vescicale, lo spessore della parete vescicale (aumentato nel caso di flogosi, di disfunzioni vescicali, di ipertrofia del m. destrusore) e l’eventuale presenza di residuo post-minzionale da svuotamento vescicale incompleto, per incoordinazione vescico-sfinterica, o da ostruzione nel caso di valvole uretrali minori nel maschio(18,19).

L’uroflussometria, completa la valutazione funzionale del basso apparato urinario, in quanto permette una valutazione quantitativa e qualitativa del flusso urinario; è un esame semplice, che và ripetuto almeno 3 volte per avere un dato accurato (20).

Completato l’iter diagnostico si è in grado di distinguere i bambini con:

  • enuresi notturna monosintomatica : l’emissione di urine avviene solo durante la notte, in assenza di sintomi urinari diurni, numero di minzioni diurne tra 5-8, con capacità vescicale attesa per l’età e poliuria notturna ;
  •  enuresi notturna plurisintomatica : oltre all’emissione di urine durante la notte sono associati sintomi urinari diurni (piu’ o meno sfumati) quali minzioni frequenti, urgency, pollachiuria,  accovacciamento, incontinenza urinaria diurna, numero di minzioni diurne< 5 o > 8, capacità vescicale attesa per l’età diminuita o aumentata e nella maggior parte dei casi poliuria notturna(21).

In entrambi i casi l’enuresi si distingue in :

  • primaria:  se il controllo minzionale notturno non è mai stato raggiunto;  
  • secondaria: se l’enuresi ricompare dopo un periodo persistentemente asciutto di almeno 6 mesi e non è necessariamente espressione di disturbi psicologici o traumatici, ma può riconoscere gli stessi meccanismi ezio-patogentici dell’enuresi primaria(22).

TERAPIA

Numerosi studi negli ultimi anni hanno valutato l’efficacia della desmopressina (analogo sintetico dell’ormone antidiuretico), nel trattamento dell’enuresi notturna.

L’intuizione che l’ormone antidiuretico (ADH), prodotto dai nuclei sopraottici, paraventricolari e soprachiasmatico dell’ipotalamo potesse essere coinvolto nell’eziopatogenesi dell’enuresi notturna risale al 1985 da parte di Norgaard, Pedersen e Djurhuus che per primi dimostrarono una carente secrezione di questo ormone nei pazienti con enuresi(23). Quattro anni dopo uno studio di Ritting giungeva alla conclusione che l’anomalo ritmo circadiano di increzione dell’ADH potesse spiegare sia l’ aumentata produzione urinaria notturna degli enuretici che la bassa osmolarità plasmatica; infatti dal suo studio comparando l’andamento circadiano del volume delle urine emesse, dell’osmolarità e dell’ADH plasmatico in bambini normali e in bambini con enuresi si notava in questi ultimi   la non significativa variazione di questi parametri tra le ore diurne e quelle notturne,  con il risultato di un’elevata produzione di urina durante la notte(24).

Il ritmo circadiano dell’ADH, con il suo picco di produzione notturna determina una riduzione della produzione di urina durante la notte.  L’ADH agisce principalmente su due bersagli: i muscoli lisci delle arteriole (tramite i recettori V1, che mediano la contrazione della muscolatura liscia a livello arteriolare e sistemico) determinando  effetto vaso-pressorio e le cellule del tratto distale del nefrone (tramite i  recettori V2: specifici del rene,  localizzati sulla superficie interna del lume del segmento tubulare) che  aumentano la permeabilità all’acqua ed il riassorbimento di Na+ e Cl a livello dei tubuli collettori corticali ed extramidollari,  tramite il sistema delle acquaporine, proteine carrier dell’acqua(25).

La desmopressina (analogo sintetico dell’ormone ADH), è stata  ottenuta sostituendo la D-arginina in L-arginina  e deaminando la cistina in posizione 1 dell’ormone ADH, ottenendo così un potenziamento dell’azione antidiuretica, un’eliminazione dell’effetto pressorio ed un’emivita plasmatica del farmaco piu’ prolungata(26).

L’efficacia del trattamento con desmopressina nell’enuresi notturna monosintomatica, varia secondo le diverse casistiche (dal 60 all’80% dei casi) durante il trattamento: un suo limite è rappresentato dall’alto numero di ricadute alla sospensione del trattamento e successo completo nel 25-30% dei casi (27, 28).

La dose iniziale è di 20 μgr /die elevabile fino a 40 μgr /die. La somministrazione deve avvenire alla sera prima di andare a letto, dopo la minzione. E’ importante raccomandare ai pazienti un controllo nell’assunzione dei liquidi serali che non deve eccedere i 30 ml/Kg, per il pericolo di intossicazione d’acqua, con iponatremia e convulsioni. Gli effetti collaterali sono tuttavia scarsi (irritabilità, cefalea, dolori addominali, incremento ponderale) e regrediscono alla sospensione della terapia(29).


Nella seconda parte di questo articolo verrà descritto nel dettaglio lo studio clinico condotto su oltre 200 pazienti in cura presso l'Ambulatorio Enuresi dell'Ospedale Bassini.


 

BIBLIOGRAFIA

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