Trattamento a lungo termine con desmopressina nell'enuresi notturna monosintomatica in età pediatrica (seconda parte)

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Continuiamo la pubblicazione del lavoro presentato dalla dr.ssa R.Caruso al XXXIII Congresso Nazionale di Urologia Pediatrica ad Ischia nel maggio 2007.

La pubblicazione è divisa in due parti:

- nella prima parte (che potete leggere qui) sono state illustrate le metodologie per un corretto inquadramento diagnostico;

- in questa seconda parte viene illustrato lo studio clinico condotto su oltre 200 pazienti dell'Ambulatorio Enuresi dell'Ospedale Bassini di Cinisello Balsamo (MI).

 


SCOPO DELLO STUDIO

  1. Valutare l’efficacia e l’affidabilità  di un trattamento a lungo termine con desmopressina, nell’ enuresi notturna monosintomatica.
  2. Valutare la percentuale di continuato successo terapeutico nel follow-up di 6 mesi post-terapia con desmopressina.

MATERIALI E METODI

Nel periodo compreso tra marzo 1996 e gennaio 2006 abbiamo trattato  229 bambini (153 maschi  e 76 femmine) di età  tra i 6 e i 16 anni giunti al nostro “Ambulatorio Enuresi”.  

Tutti erano affetti da enuresi notturna monosintomatica  con almeno 3 episodi enuretici alla settimana: 196 presentavano enuresi primaria, 33 enuresi secondaria.

In tutti i bambini è stato seguito il seguente protocollo:

  • un’accurata anamnesi familiare (ricerca familiarità x enuresi),  personale (ricerca di sintomi minzionali diurni: incontinenza, urgency, accovacciamento) e liquidi introdotti;
  • E.O. generale (ispezione genitali esterni, regione lombosacrale x ricerca spina bifida occulta, riflessi OT, sensibilità cutanea),  misurazione P.A. e peso (pre-terapia e mensile);
  • Esami pre-terapia, al 3° mese e a fine terapia;
    • ematochimici  (crasi ematica, funzionalità renale, elettroliti serici, esame urine)
    • urinocoltura (pre-terapia)      
  • Ecografia dell’apparato urinario, onde evidenziare eventuali anomalie a carico dell’apparato urinario

Sono stati esclusi dallo studio i bambini che presentavo sintomi urinari diurni, anomalie del tratto urinario, malattie neurologiche o infezioni delle vie urinarie.

Tutti  i bambini  stati trattati con desmopressina. Nei primi 30 bambini è stata usata la formulazione spray nasale, nei successivi 199 la formulazione orale piu’ maneggevole (resasi disponibile). La dose iniziale è stata  di 20 μgr /die (2 puff per narice) per lo spray, (corrispondente a 200 mcg/die per la via orale), somministrata alla sera prima di andare a letto. La dose è stata aumentata fino a 40 μgr /die (4 puff/ narice), oppure è stata somministrata per via orale fino a 400 mcg  nei bambini che dopo 1 mese di terapia non avevano presentato una riduzione delle notti asciutte di almeno il 50%.

A tutti i bambini è stato raccomandato di ridurre nelle ore serali la quota dei liquidi assunti (circa 30 ml/Kg) e di riportare sul foglio-diario il numero di notti asciutte per settimana.

 La terapia è stata proseguita per 6 mesi con controlli mensili comprendenti la verifica del diario, controllo del peso e P.A, controlli ematochimici a 3 mesi e a fine terapia, con lento decalage nei successivi 2 mesi.

Al termine della terapia si è proseguito con un follow-up di 6 mesi per la valutazione dei risultati post-terapia (fine follow-up). Il risultato terapeutico è stato valutato comparando il n° di notti asciutte/settimana prima, durante e nei successivi 6 mesi post-trattamento denominando:

  • responders: 6-7 notti asciutte /settimana;
  • partial responders: 4-5 notti asciutte /settimana;
  • non responders: 0-3 notti asciutte/settimana.

RISULTATI

Dei 229 bambini trattati con desmopressina, 170 (75%) hanno risposto positivamente alla terapia,  di cui   18 (18.3 %), avevano assunto la formulazione spray nasale ed 80 (81.6%)  la formulazione orale.

Dei 170 bambini “responders” 49 (29%) hanno risposto alla dose di 20 μgr per lo spray nasale (oppure alla dose di  200 μgr per via orale). In particolare, 16 avevano assunto la formulazione spray nasale e 33 la formulazione orale. Altri 55 bambini  (32%) hanno assunto la dose di 30 μgr per via nasale  o 300 μgr per via orale. In particolare, 2 per spray nasale e 53 per via orale. Infine 66 bambini  (39%) hanno assunto la dose di  40 μgr come spray nasale 0 400 μgr per via orale. In particolare, 1 per spray nasale e 65 per via orale.  57 bambini (25%) sono risultati  “non responders” non avendo risposto al trattamento alle dosi crescenti come da protocollo (Tabella 2). In 2 bambini  (1%) è stato necessario sospendere la terapia per comparsa di cefalea.

Recidive alla sospensione della terapia:

abbiamo inoltre valutato la percentuale di recidive nei bambini che avevano risposto positivamente alla terapia,  per 6 mesi dopo la sospensione della stessa: su 170 bambini responders, 135 (79.4%) sono rimasti persistentemente asciutti: solo 35 (20.6%) hanno presentato recidive nei 6 mesi successivi; molto bassa rispetto ai dati presenti  in letteratura ( 70-75%); ciò potrebbe essere attribuito alla lunga durata della terapia e anche  al lento decalage (Figura  1).

Effetti collaterali:

in tutti i pazienti sono risultati nella norma i controlli mensili della P.A., degli elettroliti serici al 3° mese e a fine terapia. In 4 bambini (2%) è comparsa cefalea ed in 2 (1%) di questi  bambini  è stato necessario sospendere  la terapia, con regressione della cefalea.

In 3 bambini (1,5 %) sono comparsi dolori addominali.

In 6 bambini (3 %) si è registrato un modico incremento ponderale (2-3 Kg), regredito alla sospensione della  terapia.

DISCUSSIONE

Nel nostro studio la desmopressina risulta essere una valida terapia per l’enuresi notturna monosintomatica: infatti i pazienti “responders” sono stati 170 su 229 (75%). Questi dati sono in accordo con i dati presenti in  letteratura (efficacia del trattamento con desmopressina del 70-75%) (27,28).

L’aspetto a nostro avviso  piu’ interessante del nostro studio è la mancata ripresa dell’enuresi alla sospensione della terapia in un elevato numero di bambini.

Infatti su 170 bambini responders solo 35 hanno ripresentato recidive, mentre 135 (80.4%) sono risultati persistentemente asciutti dopo 6 mesi dalla fine della terapia. Ciò in disaccordo con i dati presenti in letteratura, che mentre sono molto incoraggianti circa l’efficacia del farmaco durante la terapia (70-75% di efficacia), non sono altrettanto positivi circa l’entità di recidive alla sospensione del farmaco(30,31).

Infatti la maggioranza degli studi  riporta alla sospensione della terapia una continuazione di notti asciutte per circa 2 settimane (ipotizzato “effetto coda” del farmaco) con un successiva ripresa dell’enuresi nel 65-70% dei casi(32,33).

Nel nostro protocollo la modalità di somministrazione, le dosi, la raccomandazione della riduzione serale dei liquidi non si discostano rispetto agli altri studi. La variante che abbiamo voluto introdurre consiste nella durata della terapia. Infatti, incoraggiati dai dati presenti in letteratura, in assenza di effetti collaterali della desmopressina abbiamo prolungato la terapia dai 3 mesi usualmente effettuati a 6 mesi, effettuando uno stretto follow-up clinico e controlli ematochimici. Nel nostro studio, prolungando la durata della terapia non si è registrato un aumento del numero dei pazienti responders (infatti la nostra percentuale di responders intorno al 75% è in accordo con gli altri studi), ma la netta miglior risposta al follow up (80% persistentemente asciutti rispetto al 30% riportato in letteratura), ci sembra possa essere attribuito alla maggior durata della terapia. Questo dato incoraggia a pensare come la desmopressina, usata per un tempo discretamente lungo, sempre con stretto follow-up, possa portare alla risoluzione del problema enuresi nei bambini responders.

In 57 bambini  non si è avuta risposta alla terapia, questo in accordo con i dati della letteratura in cui si afferma che la perdita del ritmo circadiano dell’ADH, con il suo mancato incremento nelle ore notturne, è solo uno dei molteplici fattori ezio-patogenetici coinvolti nell’enuresi(23,24).

Un recente studio(34) evidenzia che la buona risposta alla desmopressina è legata alla produzione endogena di ADH e al pattern neurologico acquisito nei primi mesi di vita. Tale studio indica come fattori predittivi al successo della terapia un’anamnesi positiva per allattamento al seno nei primi mesi di vita che stimola la  precoce maturazione neuronale, normale crescita staturo-ponderale del bambino. Fattori che invece influenzano negativamente il buon esito della terapia con desmopressina sono il basso peso alla nascita e  la crescita scarsa.

E’ stato anche  dimostrato che la farmacocinetica della desmopressina (assorbimento ed escrezione) nei bambini “non responders” non è differente rispetto ai bambini “responders”, ed è quindi  ipotizzabile che una non risposta al trattamento con desmopressina dipenda dall’assenza dei recettori specifici V2 a livello renale(35).

Inoltre in un altro recente studio(36) effettuato su 95 bambini resistenti al trattamento con desmopressina si sottolineava la ridotta capacità vescicale notturna come possibile causa patogenetica della mancata risposta alla terapia.

CONCLUSIONI

Nel nostro studio la desmopressina risulta efficace ed ottimamente tollerata nella terapia dell’enuresi notturna monosintomatica, con effetto terapeutico che  perdura nel tempo.

Noi riteniamo importante trattare l’enuresi in quanto provoca importanti ripercussioni negative sulla vita di relazione (gite scolastiche, inviti da parenti e amici) e sui rapporti familiari (negli USA è la terza causa di maltrattamento domestico), causando insicurezza nel bambino e perdita dell’autostima.

La mancanza di chiare spiegazioni ezio-patogenetiche con conseguente mancanza di una terapia univocamente valida ha contribuito a creare un clima di rassegnazione, di scetticismo, spesso tentando di risolvere tutto con un banale “passerà con l’età”.

Risulta quindi importante impostare un trattamento e rispetto alle terapie proposte la desmopressina rappresenta una  molecola  efficace e sicura.

Il nostro studio conferma l’efficacia e la tollerabilità del farmaco e noi riteniamo che  la lunga durata della terapia influenzi positivamente gli effetti a lungo termine, risolvendo definitivamente il problema enuresi in molti bambini.


 

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